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上海藥物所發現新型抗血栓候選藥物58l

文章來源:上海藥物研究所  |  發布時間:2019-04-08  |  【打印】 【關閉

  

  P2Y12受體拮抗如氯吡格雷自1997獲批上市以來,一直是抗血小板聚集藥物領域的中流砥柱。相比不可逆P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷而言,可逆性P2Y12受體拮抗劑如替卡格雷有很多優勢,如起效快、出血風險低、停藥後血小板即恢複生理功能等。但是,目前上市的可逆性P2Y12受體拮抗劑均爲核苷類似物,在帶來優勢的同時,存在脫靶效應,導致呼吸抑制的嚴重副作用。因此,尋找口服、非核苷類、安全有效、可逆的P2Y12受體拮抗劑依然是臨床的迫切需求。

  爱投彩票网上海药物研究所杨玉社课题组以AZD1283为先导化合物,结合最新结构生物学信息,通过结构优化策略,设计、合成了一系列吡啶并呋喃酮类新化合物,通过深入的构效、构代关系以及成药性研究,发现了候选化合物58l。58l体外抗血小板聚集活性优于阿斯利康曾进入二期药物AZD1283 (hPRP IC50 = 2.94μM, AZD1283 IC50 = 3.60μM)。在三氯化铁诱导的大鼠体内抗血栓活性实验中,58l抗血栓形成活性优异且有良好的量效关系(ED50 = 27.1mg/kg,阳性对照氯吡格雷ED50 = 7.0mg/kg)。更重要的是58l和氯吡格雷在大鼠断尾实验出血时间的ED100分别为:7.58 mg/kg和2.36 mg/kg,说明58l出血风险明显低于氯吡格雷,安全性更高。

  氯吡格雷臨床每日劑量75mg/片,對應的平均血栓抑制活性大約60%,比較在此相同抑制活性下的出血時間及出血量,58l明顯比氯吡格雷低,同樣提示它的出血風險明顯低于氯吡格雷,治療窗更大,安全性更高。58l大鼠體內藥代動力學性質優異,同等劑量下Cmax和AUC優于AZD1283。

  该研究成果于2019年3月7日在线发表于美国化学会药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry。该文第一作者是博士生孔德瑜同学,指导老师是爱投彩票网上海药物研究所杨玉社研究员和华东师范大学胡文浩教授。

化合物58l抗血小板聚集活性

  文章鏈接:

  https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b01971

 

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